第４の治療「免疫療法」で用いられるオプジーボ(免疫チェックポイント阻害薬)について

オプジーボ（一般名：ニボルマブ）とは

「オプジーボ」という薬剤の名称は誰しも耳にしたことがあるでしょう。
「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、2018年のノーベル医学・生理学賞において本庶佑先生（京都大学特別教授）とジェームズ・アリソン先生（米テキサス大学教授）が共同で受賞したことから一躍有名になりました。
正確にいえば、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、本庶先生の研究で発見された「PD-1」をベースに小野薬品とブリストル・マイヤーズスクイブ社の共同開発によって誕生した薬剤（免疫チェックポイント阻害薬）です。
また「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、免疫チェックポイント阻害薬の１種であり、オプジーボを用いた治療法ががんの「第４の治療」と呼ばれている免疫療法に用いられています。
この「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」という薬剤ですが、皆様が何となく知識としてイメージできることは、本庶佑先生達の研究によって台頭した最新のがん治療である免疫療法に使用される薬剤であるということでしょう。
しかし、「PD-1」や「免疫チェックポイント阻害薬」といった専門用語は勿論、オプジーボの副作用や保険適用なのかといった現状について疑問に思われる方は少なくないでしょう。
そこで、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」について必要とされる諸知識について解説していきたいと思います。

免疫について

免疫療法や免疫チェックポイント阻害薬を理解する上で、免疫への理解が重要となってきます。
そこで、まずは「免疫」とは何かについて見ていきましょう。
私たちの周りは、病気の原因となる細菌やウイルスといった病原体が無数に存在し、外界において常に異物に曝された状態です。
この異物が体内に侵入することを防ぐこと、また体内に侵入してしまった場合も体内から異物を取り除く仕組みのことを免疫といいます。
医学・生物学的な説明をすると、免疫とは自己（自身の身体）と非自己（がん細胞、細菌やウイルス）とを判別しており、この非自己を排除する機能のことを指します。
免疫は恒常性はなく、時に弱まったり、異物を排除するために強まったりと状況に応じて変化しています。
私たちが毎日異常な細胞が数多く発生しているにも関わらず簡単にがんにならないのは、免疫の機能のおかげなのです。因みに免疫には、自然免疫と獲得免疫（適応免疫）の２種類が存在します。

がんと免疫について

次にがん細胞と免疫の関係についてもみていきましょう。
がん細胞は、体内の正常な細胞の遺伝子に異常をきたすことで発生する細胞で、脳の命令を無視して体内で勝手に増殖しようと働き、一定の大きさになったときに悪性腫瘍（がん）として発見されます。我々の身体には、異常な細胞を攻撃する方法を様々有していて、自然免疫や獲得免疫などの免疫によって排除されます。

自然免疫では、免疫機能で異物とみなされたがん細胞を、NK（ナチュラルキラー）細胞等が攻撃します。
一方、獲得免疫では、自然免疫からがん細胞の情報を受け取り、得られた情報を元に体内に潜むがん細胞を捜索し、がん細胞を発見した際にT細胞等が攻撃します。
つまり免疫によって、がん細胞は非自己とみなされ、体内で排除されています。
これは、免疫監視機構が働いているからといえます。
免疫監視機構とは、免疫を司る細胞（NK細胞やT細胞等）が監視していることでがん細胞は排除される仕組みのことを指します。
それでは免疫監視機構が働いているにも関わらず、何故がん細胞が増殖しがん化してしまうのでしょうか。

これは免疫逃避機構が働くからです。
免疫逃避機構とは、がん細胞が免疫細胞の攻撃を回避することで生き延び、増殖をはじめることでがん化が起こる仕組みのことを指します。
がん細胞の中には自身の性質を徐々に変化させることで、免疫による攻撃からうまく逃れているものも、それらが増殖することでがんになります。

さて、上述した内容の補足になりますが、がん細胞は、その細胞の表面にがん抗原と呼ばれるタンパク質を有しており、免疫細胞はこのがん抗原を非自己とみなすことでがん細胞を排除しようと働きます。
言い換えれば、免疫細胞は、がん抗原という特徴がないとがん細胞を発見できず機能しないため、がん細胞はこのような免疫の性質を逆に利用して、がん抗原を隠すことで、免疫細胞からの攻撃を逃れているのです。
そしてがん細胞は、免疫が機能しなくなるような物質を出したり、免疫の働きをブロックする細胞の増加によって免疫機能を防いでいます。
まとめると一部のがん細胞は、環境に応じて免疫からうまく逃れられるように適応することでがん細胞を増殖させ、それががんとして私たちの身体を蝕むようになるのです。

がん免疫療法とは

ここでは、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」について理解して頂きたいので、がん免疫療法や免疫チェックポイント阻害薬について簡単に説明させて頂きます。

がん免疫療法とは、免疫監視機構を担っている様々な免疫細胞や物質を使って、がんにおける免疫応答を制御する治療法のことを指します。
がん免疫療法には、「能動免疫療法」と「受動免疫療法」の２種類があり、免疫チェックポイント阻害薬を用いた免疫療法は「能動免疫療法」に相当します。
因みに能動免疫療法は、免疫応答を誘導することに対して、受動免疫療法は体外で作成したエフェクター細胞を投与する治療法となっています。

実を言うと、がん免疫療法は1890年代に外科医のColey氏によって、がん患者に細菌を投与して体内の免疫反応を活発にすることでがんを小さくする方法を発見したことに始まっており、免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療の前から注目されていました。
また、1980年代にはサイトカインを投与する治療法が開始されており、体への悪影響を与えないように弱くしたがん細胞を投与して、免疫力を高めるがんワクチン療法なども行われていました。
詳細は後述しますが、免疫学の権威である本庶佑先生をはじめとした様々な研究チームの研究によって今では、がんの第４の治療と呼ばれるぐらい主流の治療法になっていきました。

免疫チェックポイント阻害薬（ICI:immune Checkpoint Inhibitor）とは

免疫チェックポイント阻害薬は、能動免疫療法で使用される薬剤の１種を指します。
また免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント分子を標的とすることで免疫抑制機能を阻害してがん細胞に対する免疫反応を高めるための薬剤であり、抗 PD-1 抗体薬、抗 PD-L1 抗体薬、抗 CTLA-4 抗体薬の３種類があります。
因みに抗 PD-1 抗体薬の代表的な薬剤が「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」です。

ここで免疫チェックポイント分子について簡単に説明しておきます。

免疫チェックポイント分子とは、人が有する免疫抑制機能に関わる分子のことを指し、これは共抑制分子の一部ともいえ、各種の細胞に発現します。
この免疫チェックポイント分子が信号伝達を担うことによってT細胞の活性化を抑制します。
そして、免疫チェックポイント分子のひとつに本庶佑先生の研究で知られるPD-1がありますが、T細胞に発現しているPD-1に、がん細胞に発現したPD-L1を結合させることでT細胞の攻撃性を抑えます。

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」とは

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、私たちが元来有している免疫力の回復によってがん細胞への攻撃力を高めるいわばがん免疫療法に用いられる治療薬です。
専門的にいえば「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、T細胞に発現しているPD-1に結合することで、がん細胞に発現したPD-L1が結合できなくなり、その結果T細胞の免疫反応を持続させる薬剤です。
また、本庶佑先生の研究グループによってT細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子としてその仕組みが紐解かれていったPD-1（Programmed cell death 1）を用いて、2014年７月頃に世界初のPD-1抗体が悪性黒色腫（メラノーマ）の治療薬として認可されたことがきっかけに広まっていくことになりました。

そして「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は当初こそ適応疾患は悪性黒色腫（メラノーマ）のみでしたが、近年において免疫チェックポイント阻害薬の適応疾患は徐々に拡大しており、特にニボルマブは、悪性黒色腫（メラノーマ）、非小細胞肺がん、腎細胞がん、古典的Hodgkin(ホジキン)リンパ腫、頭頸部がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫といったように多くの適応を有しています。
また現在では国内外においてPD-1抗体を用いた臨床試験が行われており、適応範囲の拡大や奏功率の向上に努められています。
京都大学大学院医学研究科の免疫ゲノム医学によると、単独でPD-1抗体治療を行なった際の奏功率は20~30%、がんの種類によってはCTLA-4抗体との併用した際の奏功率は50~60%と大きく向上しているが、残りに関してはPD-1抗体治療に不応答である原因を殆ど解明できていない状況です。
このメカニズムの解明を進めることでPD-1抗体治療の治療効果を向上させることにつながると考えられ、また患者様の応答と不応答を判別するためのバイオマーカーの開発にも力を入れています。
「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、ここ数年で劇的な飛躍を遂げており、世界各国の臨床実験をもとに治療効果の更なる改良についてもまだまだ飛躍が期待できる薬剤といえます。

オプジーボの副作用について

抗がん剤においては、頭髪が抜けることや強い悪心といった副作用がみられることから薬物療法では副作用が強いイメージがあると思います。
結論をいえば、免疫チェックポイント阻害薬にも有害事象が少ないとはいえ副作用は存在します。
免疫チェックポイント阻害薬は、自己組織に対する免疫反応に関係している副作用（irAE）を起こしうるとされています。
勿論「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」を用いた際にも、副作用が現れることがあります。ここでは、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」にみられる副作用を紹介します。

①肺機能障害

主に咳嗽や呼吸困難といった間質性肺疾患が起こり、初期症状として、息切れや息苦しさ、空咳といった症状がみられます。
また間質性肺疾患が起こりやすくなる条件として、「60歳以上」、「抗がん剤治療を受けている」、「腎障害がある」、「酸素投与を受けている」、「間質性肺疾患やその他の肺機能に関わる病に罹患した経験がある」こと等が挙げられます。

②消化管障害

腸炎を発症することがあり、中でも重度の下痢がみられます。
初期症状として、腹痛や悪心、下痢、血便が挙げられ、発熱を伴う場合もあります。

③内分泌・代謝障害

1型糖尿病を発症することがあり、急速に進行する際には、倦怠感や悪心の出現後に数日で意識障害などがみられることもあります。
また上記の症状に加えて、のどが渇きやすく水を多く飲むといった症状がみられる場合は注意が必要です。
また、1型糖尿病においてはインスリン療法が有効です。

④血液障害

血液中の成分が減少することで、様々な症状が引き起こされます。
主な症状として、鼻血や歯ぐきからの出血、点状や斑状の皮下出血が挙げられ、出血以外にも黄疸や掻痒感、発熱、倦怠感といった症状もみられます。
また、血小板の数が減少して出血しやすくなる場合や赤血球が壊れやすくなったことから重い貧血になってしまう場合、白血球内の顆粒球やその中の好中球が減少することで重い感染症につながることもあります。
また静脈血栓塞栓症から肺の血管がつまってしまい、呼吸困難をきたすこともあります。

⑤肝機能障害

劇症肝炎や肝不全、肝炎、硬化性胆管炎といった肝機能障害がみられます。
また血液中の肝酵素の数値が基準値より高くなるので、定期的な肝機能検査が必要です。

⑥甲状腺機能障害

内分泌器官に炎症が起こることで、甲状腺中毒症や甲状腺機能低下症といった甲状腺機能障害がみられます。
これらの障害では、体重増減、寒気、疲れやすくなる、物忘れをしやすくなる等の行動変化がみられるようになります。
この際、TSH、FT3、FT4 といった血液検査を定期的に行います。

⑦神経障害

神経に炎症が起こり手足のしびれや痛み、感覚の麻痺などの症状が現れることもあります。

⑧筋障害

神経から筋肉への情報伝達が正常に行われない状態以外に、筋肉の炎症が起こったりします。
具体的には重症筋無力症や心筋炎、筋炎、横紋筋融解症が挙げられます。
症状としては、動悸や息切れ、繰り返し運動での疲れやすさ、筋肉痛、手足に力が入らない、ものが二重に見えるといったことが挙げられます。

⑨腎障害

腎炎を発症することもあり、身体の浮腫みや尿量の減少もしくは尿が出ない、貧血、血尿、食欲不振や倦怠感、発熱といった症状がみられます。
また副腎機能の低下によって血糖値が下がり、急性の場合は悪心や倦怠感に加えて、意識がうすれる等の症状がみられることもあります。

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」と抗がん剤の違い

上述した通り、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は抗がん剤と同様に副作用がみられるため、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は抗がん剤なのかという質問を時折患者様から頂くことがあるので、簡単にふれておきます。
結論からいえば、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は抗 PD-1 抗体薬という免疫チェックポイント阻害薬であり、抗がん剤ではありません。

ここで、抗がん剤について簡単に触れておきます。
抗がん剤は、化学療法で用いられる薬剤でがん細胞の増殖や分裂を阻害し，がん細胞の死滅を促す目的で作られた薬剤のことを指します。
そして化学療法とは、「殺細胞性を有する細胞障害性抗がん薬（殺細胞性抗がん薬）を用いて、がん細胞の増殖や分裂を阻害する」治療法といえます。
厳密に言うと、巷で言われる抗がん剤は細胞障害性抗がん薬のことを指し、免疫チェックポイント阻害薬と細胞障害性抗がん薬（抗がん剤）はどちらも抗がん薬です。

これらの詳細については、以下のページで詳しく説明しています。

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」の価格と保険適用は？

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」の100mgあたりの薬価は、当時約73万円（2014年9月時点）と非常に高額で、年間でおよそ3000万円の費用がかかるので治療を受けるハードルが非常に高いがん治療でした。
これは、当時の治療の適用範囲が悪性黒色腫（メラノーマ）のみと狭く、患者自体が少数だったことが原因です。
上述している通り、非小細胞肺がんや腎細胞がんと「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」の適用範囲が広がるともに、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」の薬価は下がり、2021年8月時点では、100mgあたりおよそ15.5万円と当時から約５分の１程度の料金になりました。
因みに2023年では、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は240mgの１瓶で薬価は366405円で、100mgあたり152,668.25円と同程度の額になります。
また、「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」には保険適用があり、悪性黒色腫や非小細胞がん（二次治療から使用可能）、頭頸部がん、胃がん（但し切除不能なものに限る）等では保険の適用が可能です。
保険適用時の料金については、患者様の年齢や収入によって変動するので、具体的な料金を算出したい場合には、「全国健康保険協会」の公式ホームページを参照してみて下さい。

「オプジーボ（通称ニボルマブ）」は先進医療に含まれる？

「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」は、一般的に先進医療に含まれません。
2019年度、進行・再発した非常細胞肺がんに対する「ニボルマブ静脈内投与及びドタキセル静脈内投与の併用療法」において先進医療に指定されていましたが、「2022年4月30日」で先進医療に該当しなくなりました。

オプジーボと光免疫療法の併用治療

免疫チェックポイント阻害薬の治療効果に関しては、多くの異なる意見が存在します。
通常、単剤使用時の治療効果率は一般的に22.2％とされ、これは一つの一般的な指標とみなされています。
しかしながら、最近の研究では、光免疫療法との併用療法においては、約60％の治療効果が報告されています。

免疫療法においては、免疫チェックポイント阻害薬、NK療法、樹状細胞療法など、免疫系を活性化させるさまざまなアプローチが存在します。
しかしながら、これらの手法には幾つかの制約が存在します。
免疫を活性化させたとしても、がん細胞を特定する難しさや、免疫ががんに対して効果的に作用するかどうかについての課題があります。
また、免疫の増強だけでは、がんに対する攻撃能力が不足している場合もあり、治療効果が十分でないことがあります。

そのため、 オプジーボの治療効果を向上させるためには、現在では「光免疫療法と オプジーボの併用治療」や、「放射線治療と オプジーボの併用治療」が多くの医療機関で実施されています。

以下のイメージをご参考ください。

 

これらの併用治療法は今後ますます発展し、伝統的なアプローチである手術の前後に抗がん剤治療を行う方法に比べて主要な治療法となる可能性があるでしょう。

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